综述：Treg细胞治疗自身免疫性癌症新策略

调节T肝细胞（Treg肝细胞），是一类调控EVA病原体基本功能的肝细胞；也，能确保病原体系统对自身成分的不耐，使EVA维持病原体稳态。这类肝细胞以强调Foxp3、CD25、CD4为肝细胞变异特征。在过去20年内，数据分析已经证实了Treg肝细胞在感染、、器官复刻、同种异体胎儿病原体之外哮喘上都具依赖性各种唯一可的得病理生理病原体应答的更为重要作用。

近来一篇由法国学者Miyara等撰写的关于Treg肝细胞得病人性哮喘性哮喘的综述发表在Nature Reviews Rheumatology上，这序言详细论述了Treg肝细胞在以RA、SLE为象征性的性哮喘性哮喘上都或许的得病人思路。

综述要点

1. Treg肝细胞通过依赖性震荡T肝细胞的诱导增生降到EVA的病原体不耐和防治性哮喘性哮喘的更为重要作用；

2. 组成性强调和诱发性强调Foxp3分别是天然同型Treg肝细胞(nTreg肝细胞)和诱发同型Treg肝细胞(iTreg肝细胞)的水分子徽章；

3. 生命体Foxp3+CD4+Treg肝细胞的基本功能是多由此可知化的，不一定是所有的这类肝细胞以外能起着病原体依赖性更为重要作用；

4. 动物模同型不会因为Treg肝细胞基本功能有缺陷而引起性哮喘性哮喘；

5. 胃痛病患(如SLE、RA)体液的Treg肝细胞在基本功能和比例上处于正常水平；

6 根据目从前对Treg肝细胞的生物学、得病人学等上都的认识到，Treg肝细胞可以通过体液之外倍增和体之外诱发的方式用于得病人胃痛。

动物模同型体液不足CD4+CD25+T肝细胞或者Foxp3+T肝细胞不会导致很多哮喘，如高血压、类风湿性、泌尿系统凝、**凝、肾得病等；而动物模同型的Foxp3等位遗传性则导致严重的系统性性哮喘性冠心得病哮喘(称作Scurfy得病)，相应的生命体Foxp3等位遗传性则引来X突变星巴克的乃是性病原体有缺陷综合征(简称IPEX)。这些确实辄指引我们，Treg肝细胞的基本功能缺失在性哮喘性哮喘发得病更进一步底下占重要地位。

1 Treg肝细胞概述

举例来说，Treg肝细胞是EVA调控不适当或者过强病原体应答的更为重要机制之一，它们可以无意依赖性都可T肝细胞的基本功能，确保EVA的病原体稳态。

1.1 人和动物模同型的Treg肝细胞异同点

并不相同点以外强调肝细胞很薄水分子CD25和CTLA-4以外能对震荡T肝细胞的诱导增生导致依赖性更为重要作用是EVA导致病原体不耐和确保病原体自稳不可或缺的肝细胞Foxp3等位遗传性不会导致生命体的IPXE和动物模同型的Scurfy得病相异生命体的震荡T肝细胞可以在肝细胞性刺激的情况下下强调Foxp3等位基因生命体Foxp3+T肝细胞较动物模同型Foxp3+T肝细胞表现出新更加多由此可知化的基本功能

1.2 Treg肝细胞的病原体依赖性基本功能

目从前数据分析见到了Treg肝细胞起着病原体依赖性基本功能的多种或许机制：

1. Foxp3+Treg肝细胞通过导致病原体依赖性q如IL-10、IL-35、TGF-β等依赖性都可T肝细胞，并通过颗粒激酶B和穿孔素-1破片靶肝细胞2. Treg肝细胞也能通过上调IL-2特异性的强调，降到依赖性其他T肝细胞与IL-2结合，从而影响其诱导增生3. Treg肝细胞强调共依赖性水分子CTLA-4与肝细胞提红褐色肝细胞(简称APCs)很薄水分子CD80和CD86极高亲和力结合而启动依赖性讯号4. CTLA-4还能诱发树突螺旋状肝细胞导致吲哚酯2,3-双加氧激酶，催化反应谷氨酸降解为绵羊尿素导致周边肝细胞死亡5. 动物模同型Treg肝细胞还能诱发树突螺旋状肝细胞表皮其他之外激酶，从而依赖性震荡T肝细胞的增生

总之，Treg肝细胞起着病原体依赖性更为重要作用在EVA病原体调控上都起着十分重要的更为重要作用，而这些调控机制是否长期存在协同更为重要作用还未打听。倘若所有与并不相同APCs交谈的T肝细胞或者所有长期存在于同一微环境的T肝细胞以外能被Treg肝细胞从不同的唯一可依赖性，那么引来性哮喘反应的甲基化震荡T肝细胞也同由此可知可以被比较应的Treg肝细胞调控而降到治果。

1.3、Treg肝细胞的分化愈合和分类

Treg肝细胞来源可分为三个唯一可：导致于上皮细胞的上皮细胞源性Treg肝细胞(tTreg肝细胞)，由都可T肝细胞在体之外诱发分化的体之外诱发Treg肝细胞(iTreg肝细胞)和之锥体组织底下由肝细胞性刺激T肝细胞分化出新来的内源性诱发Treg肝细胞(pTreg肝细胞)。在人之锥体血底下，按肝细胞很薄水分子可以分为3个不同的基本功能亚肝细胞；也体(平面图1)。

平面图1：①静息螺旋情况下的FOXP3-T肝细胞通过TCR诱导，并可在IL-2和TGF-β更为重要作用下低强调FOXP3；②重合的两个肝细胞表示目从前已为只能通过肝细胞很薄徽章区分它们；③标识问号的地方表示是否能使不强调或低强调的T肝细胞极高强调FOXP3，从而生成为Treg肝细胞

举例来说，T肝细胞和Treg肝细胞才可在上皮细胞内通过白血病必需和中性必需才能愈合成熟，被释放到之锥体，上皮细胞的中性必需是为了清除自身反应性T肝细胞。数据分析见到，Treg肝细胞的肝细胞特异性(TCR)与上皮细胞上皮肝细胞的MHC亲和度较都可T肝细胞的极高，即Treg肝细胞的TCR专属性更强，指引tTreg肝细胞能够与那些逃过了中性必需的T肝细胞极高亲和力结合而起着病原体依赖性更为重要作用。

动物模同型的pTreg肝细胞导致以小肠毛细血管，或许跟以下2上都有关：(1)树突螺旋状肝细胞导致维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β一起性刺激T肝细胞强调Toxp3;(2)肠道菌；也，之外是梭螺旋状微生物酵母(anaerobic Clostridium bacilli)和肠道，对pTreg肝细胞生成有一定更为重要作用。

数据分析见到，Treg肝细胞的生长愈合忽视肝介导，之外是IL-2，而生命体Treg肝细胞只能自己小水分子IL-2，能够靠旁表皮授予。Toxp3+T肝细胞极高强调IL-2特异性(由CD25、CD122和CD132组成)，所以CD25、CD122、IL-2不足的动物模同型患scurfy得病，CD25后代不足与IPXE有关，用酵母菌底下和IL-2可引起性哮喘得病完全并不相同的哮喘（之外高血压、甲螺旋状腺凝、泌尿系统凝和神经凝）；相反，包含IL-2的病原体酶能促进Treg肝细胞的增生，之外源性IL-2能确保之锥体Treg肝细胞的比例。

2 Treg肝细胞与胃痛

2.1 RA 曾经我们显然，RA病患之锥体血底下的CD4+CD25highT肝细胞仅能依赖性震荡T肝细胞的增生，不一定能依赖性其表皮肝介导。如今数据分析见到RA病患气化血底下的Treg肝细胞比例和基本功能和健康人；也一由此可知，只是RA病患类风湿性局部浸润的Treg肝细胞较多由此可知化。那Treg肝细胞为什么没有起到必要的病原体依赖性更为重要作用呢？有些数据分析显然是关节腔内凝症q过多，背后了Treg肝细胞的依赖性更为重要作用；另一些数据分析显然是凝症q具依赖性Treg肝细胞起着基本功能的更为重要作用。Ⅰ同型肾得病动物模同型的数据分析却计算出来新TNF能提升Treg肝细胞基本功能，抗TNF得病人导致狼疮由此可知性哮喘得病的论据。

可以肯定的是，EVA病原体稳态是通过病原体诱导和病原体依赖性降到平衡的。我们需要进一步评价凝症q对Treg肝细胞基本功能的影响比较，冒险经得病人得病情加剧后，Treg肝细胞能否或如何确保经常性加剧螺旋情况下。

2.2 SLE SLE病患的气化血底下Treg肝细胞的情况与RA病患完全并不相同，但也有比例或基本功能极差的情况，然而从病患体液辨认出新的Treg肝细胞能正常起着病原体依赖性基本功能。数据分析见到SLE病患体液IL-2强调水平极差，结合IL-2是Treg肝细胞生长愈合必要q和狼疮急性期促凝q多由此可知化等，就可以解释SLE上述现象了。

3 Treg肝细胞与动物模同型

3.1 性哮喘得病动物模同型

性哮喘得病动物模同型，之外是由nTreg肝细胞不足所致的器官甲基化病原体得病，可以通过实例的Foxp3+nTreg肝细胞防治发得病，但施打完全并不相同的Treg肝细胞不一定能完全受阻性哮喘得病户外活动方面。NOD动物模同型和EXE动物模同型底下，具甲基化TCR的nTreg肝细胞能合理的依赖性哮喘方面，而另一项数据分析通过MBP诱发的EXE鼠被甲基化TCR的nTreg肝细胞得病人恢复后，还能对并不相同肝细胞的二次病原体维持不耐。采用多复制iTreg肝细胞得病人，能减缓Ⅰ同型肾得病的方面，拉长NOD动物模同型寿命1年以上。

仍需进一步通过这些动物模同型确实Treg肝细胞能否防治和受阻系统性性哮喘得病。

3.2 磷脂诱发性类风湿性(CIA)

该模同型主要用牛Ⅱ同型磷脂蛋白诱发出新动物模同型类风湿性。实验通过注射体之外倍增的多复制nTreg肝细胞到达类风湿性加剧和受阻得病程的效果；另有数据分析先对nTreg肝细胞用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)程序中，可使治果更加明显；也有实验表明，在一定比较上适用iTreg肝细胞比nTreg肝细胞的更佳。

3.3 蛋白水溶性诱发类风湿性

用生命体关节蛋白水溶性更为重要作用于BALB/c动物模同型诱发出新的类风湿性，可通过复刻蛋白水溶性甲基化CD4+T肝细胞受惠，因为CD4+Treg肝细胞能辨别热心力衰竭蛋白(HSP70)并强调淋巴肝细胞诱导等位基因3(LAG3)。这也指引自身肝细胞甲基化Treg肝细胞在得病人性哮喘得病上都的创造力。

3.4 SKG动物模同型

该模同型是TCR讯号水分子组氨酸蛋白激激酶ZAP-70等位遗传性的动物模同型，不会自发T肝细胞介导的性哮喘性类风湿性并伴随间质性肺凝等关节之外表现。通过复刻野生鼠的Roxp3+nTreg肝细胞可以受阻SKG动物模同型的哮喘方面，所以nTreg肝细胞的无意复刻对人工类风湿性模同型有治果。

3.5 SLE模同型

(NZB×NZW)F1动物模同型，乃是患有狼疮肾凝和SLE完全并不相同的病原体得病。把6~10周T1动物模同型的nTreg肝细胞复刻给6.5~7.5个翌年的F1动物模同型，可以降到受阻肾凝方面和拉长生存期的效果，因为年轻F1鼠Treg肝细胞强调CD25水分子的水平较年长者鼠极高，故IL-2低强调或许引来SLE病患Treg肝细胞CD25强调下调。MRL-Faslpr动物模同型可通过复刻强调有趋化q特异性Ccr2的nTreg肝细胞取得得病人，或许是因为Cc2影响了T肝细胞的趋化更为重要作用。

3.6 动物模同型给出新的科学知识

Treg肝细胞复刻得病人胃痛的取决于Treg肝细胞比例和复刻时机：比较好在哮喘表现症螺旋状之从前给以多复制nTreg肝细胞得病人。若已经表现出新症螺旋状，则需大剂量的肝细胞甲基化nTreg肝细胞才上半年显效。

当然，对Treg肝细胞的程序中和必需上都也很重要。

(1)肝细胞复刻从前，无论如何清除引起自身反应的震荡T肝细胞和失忆T肝细胞；

(2)适用多肽类固醇或维甲酸解决问题Treg肝细胞可以提升；

(3)肝介导，之外是IL-2能够促进Treg肝细胞的增生和病原体依赖性活性；

(4)并用靶肝细胞解决问题Treg肝细胞，使TCR授予甲基化或强调趋化q特异性，从而促进；

(5)根据Treg肝细胞能确保病原体系统对二次病原体无应答的特点，在加剧期予以之外源性甲基化Treg肝细胞强化或增加内源性nTreg肝细胞上半年防治复发。

4 Treg肝细胞疗法

在Treg肝细胞得病人从前，应并用身体放疗、病原体依赖性剂和生物制剂等程序中。根据Treg肝细胞的倍增来源可分为三条唯一可(平面图2)。

平面图2：①在依赖性震荡T肝表征的同时用肝细胞性刺激取得大量复制的肝细胞甲基化Treg肝细胞；②通过性哮喘肝细胞和IL-2在体之外诱发Treg肝表征，然后回输；③在体液或体之外具IL-2和TGF-β的情况下下，使肝细胞诱导后的震荡T肝细胞生成为iTreg肝细胞

4.1 nTreg肝细胞体液倍增

外科上适用小剂量IL-2得病人复刻抗病原体得病(GVHD)和HCV之外的血管凝是合理的，也有为首多肽类固醇得病人Ⅰ同型肾得病同由此可知合理。磺酯类表明小剂量IL-2的透析可使Treg肝表征而不引来震荡T肝细胞倍增，但IL-2的透析能否防治复发已为不清楚，而且除了IL-2，其他肝介导、激动剂、受阻剂等能否合理的使甲基化Treg肝表征需要进一步数据分析。

4.2 nTreg肝细胞或iTreg肝细胞的体之外倍增

外科上为了防治GVHD，一般而言通过体之外倍增被供体者之锥体血单核肝细胞性刺激过得Treg肝细胞，然后把这些Treg肝细胞和造血干肝细胞一同输入病患体液。

性哮喘得病病患的Treg肝细胞倍增愈演愈烈在凝症躯干或局部肺部，而动物模同型则在脾脏底下倍增。适合于用于得病人的Treg肝细胞无论如何是处于初始螺旋情况下或静息螺旋情况下的FOXP3+Treg肝细胞，可是这类肝细胞在体液不一定增生，但可在极高浓度IL-2和肝细胞性刺激情况下下倍增并强调FOXP3，同时该情况下下的震荡T肝细胞不会愈演愈烈不可逆转。而且肝细胞培养更进一步加入多肽类固醇、维甲酸可使Treg肝细胞更有利于的强调FOXP3等之外蛋白水分子。

4.3 都可T肝细胞生成为Treg肝细胞

这种方式已为不成熟，但我们在知道性哮喘得病之外肝细胞的情况下可以通过体之外诱发或体液生成的方式取得性哮喘性肝细胞甲基化的Treg肝细胞用于得病人。

5 论据和展望

FOXP3+Treg肝细胞在防治性哮喘性哮喘上都是必不可少的，动物实验也把它用于类风湿由此可知和狼疮由此可知性哮喘得病的得病人。目从前对胃痛的得病人主要依靠传统病原体依赖性剂和生物制剂，通过Treg肝细胞的得病人，或许较从前两种方式显示出新独特的优越性。

但目从前仍需要确实一些问题：

(1)小剂量IL-2更进一步体液nTreg肝表征用于得病人RA和SLE已被外科证实是安全可靠的；

(2)期望开发一种更进一步nTreg肝细胞体液倍增的生物制剂，将有益于病原体得病的防治；

(3)由于nTreg肝细胞体液倍增或许只能适当的控制性哮喘性凝症，所以如何诱发强调性哮喘得病甲基化肝细胞比较应的TCR的Treg肝细胞才是更为重要；

(4)如何使Treg肝细胞的表观遗传学特征取得有利于的传代，是保证pTreg肝细胞和iTreg肝细胞用于得病人的基础之一；

(5)如何准确看到性哮喘得病之外肝细胞，是借助iTreg肝细胞体之外诱发的必备情况下；

(6)对Treg肝细胞病原体学特性的深层次数据分析将有利于更好的得病人胃痛。

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总编： 王兴强